Kan växtbaserad kost minska risken för svår COVID-19?

Publicerat den 2 kommentarer till Kan växtbaserad kost minska risken för svår COVID-19?
Vegankost

Ända sedan COVID-19-pandemin bröt ut ordentligt i världen har det publicerats oerhörda mängder forskning. Inte helt oväntat har en del av det kretsat kring en möjlig koppling till kost. Både direkta och indirekta anledningar har lyfts till varför de kan ha med varandra att göra. Dels att näringsintaget spelar en direkt roll för immunförsvaret (viss näringsbrist kan t.ex. öka infektionskänsligheten). Indirekt handlar det också mycket om att ohälsosamma kostvanor ökar risken för att utveckla övervikt och fetma, diabetes typ 2 och andra hälsotillstånd och sjukdomar som i sin tur verkar öka risken för att bli svårt sjuk eller till och med dö i sjukdomen.

Vissa vill dock gå ännu längre och lyfta särskilda näringsämnen, livsmedel eller kostmönster som skyddande. Det här aktualiserades i en nypublicerad artikel som även fick massmedial uppmärksamhet. Artikeln – som är tillgänglig för allmänheten – bygger på en studie om sambandet mellan ”växtbaserad kost” och risken för att utveckla COVID-19 av olika svårhetsgrader bland sjukvårdspersonal i sex länder (1).

Den lyftes tidigt i SVT (”Vegetarisk kost verkar minska risken för svår covid-19”) men har även presenterats i Aftonbladet (”Vegetarisk kost tros minska risken för svår covid-19”) och av Marcus Oscarsson (”Vegetarisk kost tycks påverka risken för att drabbas svårt av covid-19”). Jag (Nicklas) har även sett den diskuteras en hel del i olika sociala medier. Jag ska erkänna att jag blev omedelbart skeptisk och bestämde mig för att läsa den ordentligt. Och redan här kan jag säga att jag inte ger så mycket för de här resultaten.
När jag och Jacob skriver om enskilda studier brukar vi ofta presentera dem ungefär som de är skrivna; med metod, analys, resultat osv. Men jag har istället valt att inleda med att i korthet bara beskriva vad man gjort och kommit fram till, helt utan att diskutera något av det. Därefter går jag steg för steg igenom saker jag finner oklara eller direkt underliga. Detta följs av några sammanfattande kommentarer.

Kort sammanfattning

Det här en så kallad fall-kontrollstudie (case-control study på engelska) där man rekryterat läkare och sjuksköterskor från Frankrike, Tyskland, Italien, Spanien, Storbritannien och USA. Inklusionskriterierna var att man antingen arbetade inom specialiteter (t.ex. akut- eller intensivmedicin) eller typer av arbetsplatser (t.ex. akuten eller intensivavdelningen) som gjorde en särskilt utsatt för COVID-19-risk, att man upplevt symptom som stämmer överens med sjukdomen eller man fått ett positivt svar på antingen ett PCR-test eller ett antikroppstest.

Totalt inkluderades 2884 personer. 568 av dem ingick i fallgruppen, dvs. de som haft COVID-19. Dessa splittades i sin tur in i kategorierna mycket mild-till-mild sjukdom (430 personer) och måttlig-till-svår sjukdom och (138 personer). Resterande utgjorde kontrollgrupp.

Deltagare fick ta ställlning till om de identifierade sig med någon av följande: ”whole foods, plant-based diet; keto diet; vegetarian diet; Mediterranean diet; pescatarian diet; Palaeolithic diet; low fat diet; low carbohydrate diet; high protein diet; other; none of the above” (s. 3). Dessutom fick de ange vad de åt enligt ett så kallat matfrekvensformulär (food frequencey questionnaire, FFQ, på engelska) med 47 livsmedel. Det FFQ de utgick ifrån finns publicerat i en artikel skriven på spanska (2), och min gymnasiespanska säger mig att man fick ange hur många standardportioner (t.ex. 220 gram mjölk, 100 gram citrusfrukter eller 150 gram vit fisk ) per månad eller vecka man ätit av de olika livsmedlen. Utifrån detta kategoriserade man sedan 22 livsmedelsgrupper, som mejeriprodukter, frukt, fisk och skaldjur osv.

De som angav att de följde “whole foods, plant-based”, och “vegetarian” slogs ihop till gruppen  “plant-based diets” (254 stycken). Därutöver slog man även ihop de som följde “whole foods, plant-based”, “vegetarian” och  ”pescetarian” till ”plant-based diets or pescatarian diets” (294 personer). Som jämförelsepunkter till de här två kategorierna hade man antingen alla andra eller en specifik grupp bestående av de som följde ”low carbohydrate” eller ”high protein”. Den gruppen, kallad “‘low carbohydrate, high protein diet” utgjordes av 483 personer. Jag kommer från och med nu skriva växtbaserat, växtbaserat eller pescetarianskt samt lågkolhydrats- och högproteinkost. Vad det här egentligen innebär lägger jag inget fokus vid. Det var vad man kallade dem enkelt.

I en statistisk modell som justerat för ålder, kön, ”ras”/etnicitet, land, medicinsk specialitet, rökning, fysisk aktivitet och BMI fann man 72 procent lägre odds of måttlig-till-svår COVID-19. Den så kallade oddskvoten (OR) var alltså 0,28. Allt under 1 innebär lägre odds och 1-0,28 är lika med 0,72, därav 72 procent.

Ett 95 procents konfidensintervall (95% KI) runt 0,28 (i statistiska termer kallat punktestimatet) var 0,10 till 0,82. Det betyder ungefär att om man drar ett oändligt antal stickprov ur den underliggande populationen som det här stickprovet representerar så kommer 95 procent av konfidensintervallen innehålla populationsmedelvärdet. Om konfidensintervallet är helt och hållet över eller under 1 säger man att resultatet är statistiskt signifikant, men inte om det skär 1 (t.ex. 0,8-1,2). Ju bredare konfidensintervall desto större osäkerhet.

I gruppen med växtbaserad eller pescetariansk kost var risken 59 procent lägre (OR 0,41, 95% KI 0,16 till 0,99). Gruppen med lågkolhydrats- eller högproteinkost hade mer än trefaldiga odds (OR 3.96, 95% KI 1,14 till 13,75) jämfört med den växtbaserade gruppen. Men inga skillnader när jämförelsen var alla andra eller den sammanslagna kategorin med växtbaserat eller pescetarianskt.

När man tittade på oddsen för COVID-19 i allmänhet, skillnader mellan oddsen för mycket mild-till-mild och måttlig-till-svår sjukdom eller hur länge man upplevt sympton (>14 dagar vs. ≤14 dagar) fann man heller inget.

Vad är en fall-kontrollstudie, och vad kan en sån säga oss?

Jag ska börja med att förklara studiedesignen. Det här är som sagt en fall-kontrollstudie, en typ av observationsstudie där man samlar data på en grupp människor med en viss sjukdom eller ett visst hälsotillstånd (fallgruppen) och en statistiskt jämförbar grupp utan sjukdomen/tillståndet (kontrollgruppen). Det betyder att kontrollgrupp i det här fallet inte får förväxlas med en kontrollgrupp i randomiserade kontrollerade studier.
I normala fall samlas retrospektiva data in, dvs. data bakåt i tiden. Det finns undantag, men det är det vanliga. Utifrån dessa data försöker man sedan se skillnader i olika typer av exponering (t.ex. matvanor) för fallgruppen och kontrollgruppen. Detta görs ofta – inklusive studien som är aktuell i den här artikeln – genom något som kallas oddskvoter.

Då finner man kanske att i en fallgrupp med lungcancer är oddsen för att man röker tobak högre än oddsen för detsamma i kontrollgruppen. Eller så kanske man finner att oddsen är högre för att människor med fetma (fallgruppen) dricker mycket lightläsk jämfört med oddsen bland människor med normalvikt (kontrollgruppen).

De här två exemplen visar förhoppningsvis på ett bekymmer med metoden: den säger inget om tidsföljd på exponeringen och utfallet, bara att det finns ett samband ”här och nu”. Det råder ju inga tvivel om att tobaksrökning har en kausal inverkan på utvecklingen av lungcancer, men för det andra sambandet är det mer troligt att människor med fetma dricker mer lightläsk eftersom de även är mer benägna att försöka tappa i vikt.

Att missta resultaten från en fall-kontrollstudie för identifierad kausalitet är något jag brukar kalla för ”brandbilsmisstaget” när jag undervisar. För gör vi en studie där vi tittar på platser med bränder (fall) och jämförbara platser utan bränder (kontroll) och mäter exponeringen för brandbilar kommer vi ju antagligen finna att oddsen för förekomsten av brandbilar är mycket högre där det brunnit. Brandbilsmisstaget är då att dra slutsatsen att brandbilar orsakar bränder.

På samma sätt vet vi inte om man ätit på ett visst sätt före eller efter att man blivit sjuk i den här studien. Det skulle kunna vara så att de som blivit sjuka lagt om sina levnadsvanor på ett sätt de tror är hälsosammare för dem. Det finns inget i artikeln som uppenbart pekar på det, men det är ett inbyggt problem i metoden som man inte kan undvika.

Risken för minnesbias

Utöver omöjligheten att rakt av dra kausala slutsatser från fall-kontrollstudier har designen även andra inneboende problem. Det ena är risken för gruppskillnader i det som kallas minnesbias (recall bias på engelska). Minnesbias innebär att det finns systematiska skevheter i hur vi minns saker. Det är ett problem med alla studier som förlitar sig på folks minnen, men i fall-kontrollstudierna tillkommer problemet att fallgruppen och kontrollgruppen kan vara systematiskt olika i det avseendet.

Tänk dig en fall-kontrollstudie med folk som diagnostiserats med diabetes typ 2 och en statistiskt jämförbar grupp utan den diagnosen. Kanske är det så att människor med diabetes typ 2 i genomsnitt är mer benägna att rannsaka sina levnadsvanor genom livet? Då har man alltså inte bara det generella problemet med minnesbias i sina data, utan även att det kan se olika ut i de grupperna man vill ska vara så jämförbara som möjligt.
Spontant tror jag inte att gruppskillnader i minnesbias är det stora problemet i just den här studien, då just kosten inte är jättetydligt kopplat till COVID-19. Jag tror att risken vore större för uppenbara riskfaktorer som hur noga man upplever att man följt rekommendationer. Jag ser däremot andra, större risker.

Risken för selektionsbias

Ett annat välkänt problem med fall-kontrollstudier är att de kan vara särskilt känsliga för selektionsbias (eller urvalsbias/urvalsskevhet), dvs. systematiska skevheter i vem som deltar i en studie. Det här är ett problem i alla studier där inklusionen inte är helt slumpmässig. Men i fall-kontrollstudier finns även en risk att forskarna själva har bias i hur de väljer ut människor till både fallgruppen och kontrollgruppen. I den här studien tror jag att selektionsbias kan ha smugit sig in både i kategoriseringen av fall- och kontrollgrupper och i kategoriseringen av den studerade exponeringen (dvs. dietmönstren). Vi tar dem en och en.

Selektionsproblem i fall- och kontrollgruppskategoriseringen

Rekryteringsmålet inför genomförandet var att få minst 500 personer i fallgruppen och 2500 i kontrollgruppen. Detta av statistiska skäl. Som synes ovan lyckades man med det. Här bör jag dock förtydliga att fallgruppen inkluderade personer som svarade ja på frågan ”Since exposure, have you personally experienced symptoms consistent with a diagnosis of COVID-19 (fever, coughing, fatigue, loss of taste or smell)?”, även om de aldrig testat positivt i antikroppstest eller via PCR.

Faktum är att endast 298 av de 568 personerna i fallgruppen var positiva. Trots detta valde man huvudsakligen gå på analyserna på gruppen med 568 personer ”because we considered presence of symptoms to be an important criterion” (s. 2). Man gjorde förvisso analyser på de med positiva tester också, både på sjukdom i allmänhet, svårhet och hur länge man upplevt symptom. För sjukdom i allmänhet fann man inget för växtbaserat, men dock för växtbaserat eller pescetarianskt (OR 0,57, 95% KI 0,34 till 0,95). Men inget överhuvudtaget för svårhet eller längden på symptom.

Jag upprepar detta: När man bara analyserade gruppen med positiva tester försvann alltså det mesta. Och framför allt den växtbaserad gruppen som man annars trycker allra hårdast på! Forskarna presenterar det här lite ”by the way” i resultaten och tabellen är förpassad till en bilaga. Det diskuteras inte ens.

Och nu kanske du undrar hur många som hade positivt PCR respektive antikroppstest? I så fall är vi två, för det här framgår inte. Istället har man slagit ihop dessa till en och samma kategori, vilket jag finner lite märkligt. Det framgår dessutom att 185 hade negativt PCR-test eller antikroppstest. Och i en annan artikel får vi även veta att 21 testat positivt för influensa eller andra luftvägsvirus (3). Men vad jag förstår har man alltså ändå inte exkluderat de här personerna, eftersom forskarna tyckt att deras symptom passat så bra på COVID-19.

Valet av mycket mild-till-mild COVID-19 och måttlig-till-svår var även det ett val man behöver ha koll på. Baserat på tidigare forskning klassificerades symptombilden enligt citatet nedan. Ingen i studien hade varit kritiskt sjuk, och jag har förstås inte kompetensen att bedöma om valet av indelning var rimligt. Men det är inte supertydligt för mig varför man inte valde att splitta till mycket mild-till-måttlig och sedan bara svår, till exempel. Jag påpekar alltså inte det här för att säga att det är fel, utan som ännu ett av flera exempel på där forskarna haft friheter att tolka och tvingats göra bedömningar.

Very mild: asymptomatic or nearly asymptomatic; (2) Mild: symptoms (fever asymptomatic; (2) Mild: symptoms (fever treatment), with or without cough, no dyspnoea, no gasping, no abnormal imaging findings); (3) Moderate: (fever, respiratory symptoms, and/or imaging findings of pneumonia); (4) Severe: meet any of the following—(a) respiratory distress, respiratory rate ≥30 times/min; (b) low oxygen saturation pressure of oxygen (PaO2 )/fraction of inspired oxygen (FiO2 ) ≤300 mm Hg; and (5) Critical: Respiratory failure needing mechanical assistance, intensive care unit admission, shock, or extra-pulmonary organ failure. (s. 2)

Vidare, i kontrollgruppen var det även 225 personer som testat negativt för influensa eller andra luftvägsvirus, vilket jag återigen måste göra detektivarbete till en annan publikation för att få reda på (3). Det var sedan 1552 personer i gruppen som hade negativt antikroppstest eller PCR. Att så pass många ändå gjort tester skulle kunna innebära att symptom varit vanligt även i kontrollgruppen, men de exkluderades baserat på att forskarna bedömde att rapporterade symptom inte var ”consistent with a diagnosis of COVID-19” (s. 3). Och det är här jag tycker att den ihopbakade kategorin med PCR och antikroppstest blir så problematisk. Det är ju i teorin möjligt att ha haft COVID-19 utan några utslag på antikroppstestet.

Det finns hårda gränser för hur många ord man får skriva i en vetenskaplig artikel, särskilt inom medicin, men det här är frågor jag gärna hade sett mer diskussioner kring. Det är ju sjukvårdspersonal exponerade för COVID-19-patienter vi pratar om, så det är ju rimligt att testa dem mycket oavsett hur de mår. Jag vet inte, men frånvaron av information och oklarheterna kring den är ett bekymmer.

Selektionsproblem i dietkategoriseringen

Man ville ha minst 100 “Ja” på frågorna om olika dietkategorier. Men för att ytterligare öka den statistiska styrkan – genom större grupper – kombinerades dem alltså (som jag beskrivit ovan). Det finns ingen motivering i metoden till varför man även skapade lågkolhydrats- och högproteinkategorin. Jag antar att det är någon sorts proxy för ett högre intag av animalier, men det framgår inte.

Det finns heller inga siffror i artikeln på hur många som sa sig följa paleo eller keto, annat än att det var färre än 100. Men det hade i alla fall jag gärna velat veta. För mig är det nämligen uppenbart att de i så fall borde ha ingått i den här kategorin, i alla fall om syftet med kategorin var den jag tror. Hursomhelst, som du kan se har man i dietfrågan, precis som i fall- och kontrollgruppsfrågan, behövt trixa lite med kombinationer baserat på beslut som innehåller olika grader av subjektivitet.

Varför forskarnas frihetsgrader kan vara ett problem

Om du är intresserad av det här med forskares frihetsgrader rekommenderar jag dig att lyssna på ett av mina favoritavsnitt från Tyngre träningssnack, där Anna Dreber är gäst. Hon förklarar det här så mycket mer kompetent och pedagogiskt än jag kan lyckas med. Hon har även skrivit bra om detta på svenska i Ekonomisk Debatt (tillgängligt för alla) (4, 5).